Идентифицированы биомаркеры фосфопротеинов для лечения рака

Точная медицина в лечении рака использует генетические изменения в раковых клетках для выбора наилучшего лечения для каждого пациента.

Теперь исследователи под руководством Джеймса Бибба, доктора философии, профессора хирургии в Университете Алабамы в Бирмингеме, предлагают использовать более широкий круг анализа посттрансляционных модификаций для выявления новых биомаркеров факторов рака, которые могут позволить гораздо более точное предсказание ответы пациентов на лечение. В исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences , они демонстрируют эту диагностическую альтернативу нейроэндокринным новообразованиям, вызываемым аберрантно активированной протеинкиназой Cdk5.

«Наши результаты показывают, что точная медицина – это достижимая цель для лечения редких и трудно поддающихся лечению форм рака», – сказала Анджела Картер, доктор философии, главный автор статьи и научный сотрудник лаборатории Бибб в UAB.

«Тот же подход, – сказал Бибб, – может быть адаптирован для идентификации маркеров других факторов, влияющих на опухоль. Поскольку число типов рака, в которых участвует Cdk5, растет, и поскольку лекарства, способные избирательно воздействовать на Cdk5, перемещаются в клинику , трансляционный потенциал этой диагностической и терапевтической системы будет широким ».

Исследователи UAB в настоящее время сотрудничают с Национальным институтом рака, чтобы адаптировать биомаркеры, обнаруженные командой, в клинически применимый диагностический анализ, и направить новые лекарства, нацеленные на эти пути, на клинические испытания.

Cdk5 представляет собой циклин-зависимую киназу, которая фосфорилирует целевые белки как часть сигнальных последовательностей в клетках. Активность Cdk5 в основном ограничена нейрональными клетками, где она важна для развития центральной нервной системы и когнитивных процессов, таких как обучение и память.

В статье PNAS Картер, Бибб и его коллеги сначала исследовали несколько образцов нейроэндокринных опухолей и типов рака и обнаружили, что Cdk5 и его активаторы p35 и p25 характеризуют большую часть всех нейроэндокринных новообразований. Кроме того, ингибитор Cdk5 блокировал рост новообразований, показывая, что активность Cdk5 является основным фактором роста этих раковых клеток.

Чтобы найти биомаркеры, исследователи сначала использовали уникальную мышиную модель медуллярной карциномы щитовидной железы, или MTC, рост опухоли которой можно включать или выключать. Затем они искали глобальные различия в фосфорилированных пептидных фрагментах между задержанными и растущими MTC. 50 наиболее высоко регулируемых сайтов фосфорилирования в растущем MTC были исследованы дополнительно с использованием коротких интерферирующих пептидов, которые блокировали бы фосфорилирование. Было обнаружено, что пятнадцать мешающих пептидов ингибируют рост нейроэндокринных раковых клеток, но не нормальных фибробластов, что позволило идентифицировать расположенные ниже мишени Cdk5, необходимые для роста раковых клеток. Было показано, что 15 мишеней сигнального каскада Cdk5 происходят из белков, связанных с общими механизмами рака.

Антитела, специфичные для состояния фосфорилирования, были созданы для обнаружения шести из этих сайтов и двух других сайтов, ранее идентифицированных как мишени для Cdk5. Шесть из восьми сайтов показали дозозависимое снижение ингибитором Cdk5 в линии нейроэндокринных раковых клеток человека, что означает снижение фосфорилирования белков, из которых произошли пептиды. «Наши общие данные продемонстрировали, что фосфорилирование этих шести белков имеет решающее значение для развития этих видов рака и зависит от активности Cdk5. Также предполагается, что эти сайты фосфорилирования могут служить биомаркерами для многих типов нейроэндокринных опухолей, управляемых Cdk5», – сказал Бибб.

Три показали значительное повышение в когорте опухолей пациентов с MTC и положительную корреляцию с экспрессией Cdk5; другой был увеличен только в небольшой части образцов опухоли, но имел положительную корреляцию с экспрессией Cdk5. Почти три четверти протестированных опухолей пациентов показали повышенные уровни Cdk5; но только у одной пятой было повышение всех четырех биомаркеров активности пути Cdk5, что подчеркивает, что присутствие белка не полностью коррелирует с функцией этого белка.

Затем исследователи показали, что ингибирование Cdk5 блокирует рост опухолей в различных моделях животных MTC. Затем они протестировали полученные от пациентов модели ксенотрансплантатов на предмет присутствия предполагаемых биомаркеров Cdk5 и показали, что рост двух биомаркер-положительных видов рака был снижен при лечении ингибитором Cdk5, в то время как рост опухолей двух биомаркер-отрицательных видов рака – нет. Эти результаты убедительно подтверждают способность биомаркеров прогнозировать ответ на терапию анти-Cdk5.

Однако регрессии опухоли не наблюдалось, и более высокие уровни ингибитора Cdk5 были довольно токсичными. Поэтому исследователи протестировали систему доставки лекарств на основе биомиметических наночастиц, называемую лейкосомами, или LK, которые были созданы из комбинации синтетических фосфолипидов и экстрактов мембран лейкоцитов. LK обладают способностью воздействовать на воспаленную среду опухоли, а их лейкоцитарные мембранные белки маскируют их от удаления иммунной системой.

LK показали повышенную локализацию в опухолях MTC у мышей, где они могли доставлять более низкую дозу ингибитора Cdk5, которая имела ту же эффективность, что и более высокая токсическая доза свободного ингибитора Cdk5.

«Текущее исследование показывает, что Cdk5, вероятно, вносит вклад, по крайней мере, в часть всех типов нейроэндокринных опухолей» , – сказал Бибб. «Это исследование также идентифицирует набор биомаркеров на основе фосфорилирования, которые указывают на то, что не только присутствуют компоненты пути Cdk5, но и Cdk5 активно модулирует сигнальную сеть и регулирует физиологию рака .

«Чтобы быть полезными в клинической практике, антитела для обнаружения этих биомаркеров необходимо будет разработать в виде простого в использовании анализа, который позволяет надежно количественно определять уровни биомаркеров в опухолях пациентов, предпочтительно в относительно небольших образцах, таких как основные биопсии».

услуги нутрициологаАвтор сайта и статей: Наталья Степанова, нутрициолог-психолог, консультант по питанию и коррекции веса. Подробнее обо мне

Я в соц. сетях: Vk, Instagram.

Рейтинг
Еще статьи нутрициолога:
Adblock
detector