Исследователи из Пенсильвании обнаружили потенциальную причину нейротоксичности, связанной с иммунотерапией, переход к диаграмме

ФИЛАДЕЛЬФИЯ – Новое исследование выявило ранее неизвестное присутствие CD19 – молекулы В-клеток, нацеленной на иммунотерапию Т-клеточного рецептора химерного антигена (CAR) для лечения лейкемии, лимфомы и множественной миеломы – в клетках мозга, которые защищают гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) .

Это открытие потенциально может быть причиной нейротоксичности у пациентов, подвергающихся CD19-направленной иммунотерапии CAR Т-клетками, согласно исследователям под руководством Эйвери Поузи, доктора философии , доцента системной фармакологии и трансляционной терапии в Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвания и специалист по научным исследованиям в области здравоохранения в Медицинском центре капрала Майкла Дж. Крещенца, штат Вирджиния, в Филадельфии, штат Пенсильвания. Исследование было опубликовано сегодня в Cell.

«Наша работа показала, что существует экспрессия CD19 в подмножестве клеток, которые являются одним из них, а не В-клетками, и двумя, потенциально связанными с нейротоксичностью, которую мы наблюдаем у пациентов, получавших терапию CAR Т-клетками, направленную на CD19», – сказал Поузи. «Следующий вопрос: можем ли мы определить лучшую цель для устранения злокачественных новообразований, связанных с В-клетками, помимо CD19, или можем ли мы спроектировать вокруг этой экспрессии CD19 в клетках мозга и построить Т-клетку CAR, которая принимает решения в зависимости от типа клетки, с которой она сталкивается. – например, CAR T-клетки, которые убивают B-клетки, с которыми они сталкиваются, но сохраняют CD19-положительные клетки мозга? »

Как это часто бывает в научных кругах, путь к этому открытию был сделан случайно. Кевин Паркер, аспирант Стэнфордского университета и соавтор статьи, в свободное время анализировал ранее опубликованные наборы данных секвенирования отдельных клеток. Он обнаружил экспрессию CD19 в наборе данных образцов головного мозга плода, которая выглядела странно, потому что общепринятая мудрость заключалась в том, что CD19 существует только в В-клетках. Так что его лаборатория обратилась к пионерам иммунотерапии CAR Т-клетками, Penn Medicine.

«Я предложил протестировать это в качестве доклинической модели. Когда мы обработали мышиную модель CAR-Т-клетками, нацеленными на мышиную версию CD19, мы обнаружили, что похоже на начало нейротоксичности », – сказал Поузи.

Команда наблюдала увеличение проницаемости BBB, когда CD19 мыши был нацелен на CAR T-клетки, даже у мышей, у которых отсутствуют B-клетки, но не тогда, когда человеческий CD19 был нацелен на контрольное лечение (мыши не экспрессируют человеческий CD19).

«Еще более интересно то, что проницаемость ГЭБ была более серьезной, когда Т-клетки CAR подпитывались костимулирующим белком CD28, чем когда Т-клетки CAR использовали 4-1ВВ», – сказал Поузи. «Эта разница в степени проницаемости ГЭБ коррелирует с тем, что мы знаем о клинических наблюдениях нейротоксичности, связанной с CAR-Т-клетками – частота пациентов, испытывающих нейротоксичность высокой степени, ниже для тех, кто получил CAR-T-клетки на основе 4-1BB ».

Его команда стремилась исследовать более высокую частоту нейротоксичности при иммунотерапии, направленной на CD19, по сравнению с лечением, направленным на другие белки В-клеток, такие как CD20. Примечательно, что Т-клетки CD19 CAR чувствительны даже к низким уровням плотности антигена CD19, что подчеркивает важность выявления любого потенциального резервуара CD19, кроме В-клеток.

Открытие исследователями молекул CD19 в головном мозге свидетельствует о том, что это увеличение нейротоксичности связано с иммунотерапией, направленной на CD19-Т-клетки. Однако Поузи сказал, что в целом эта нейротоксичность носит временный характер и пациенты выздоравливают.

Это исследование также подчеркивает потенциальную полезность разработки всеобъемлющего атласа одноклеточных клеток человека для клинической медицины. Секвенирование – это беспристрастное измерение экспрессии генов в масштабе всего генома, позволяющее улавливать даже редкие популяции клеток. В противном случае эти редкие типы клеток могли бы быть упущены при измерениях массы ткани из-за их низкой частоты, но, как демонстрирует это исследование, могут иметь решающее значение для понимания клинических эффектов таргетной терапии. В то время как текущие CAR Т-клетки распознают только один антиген, будущие поколения CAR T-клеток могут различать уникальные комбинации целевых антигенов для улучшения специфичности их клеточного типа.

услуги нутрициологаАвтор сайта и статей: Наталья Степанова, нутрициолог-психолог, консультант по питанию и коррекции веса. Подробнее обо мне

Я в соц. сетях: Vk, Instagram.

Рейтинг
Еще статьи нутрициолога:
Adblock
detector