Исследователи из Пенсильвании определили определенные гены и клеточные пути как ключевые факторы в развитии редкого женского легочного лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ)

ФИЛАДЕЛЬФИЯ. Удаление гена TSC2 в определенных клетках легких мышей привело к активации сигнального пути mTORC1 и к характеристикам легочного заболевания, совместимым с болезнью ЛАМ человека, особенно у самок мышей-производителей. У этих мышей без TSC2 также обнаружен дисфункциональный клеточный сигнальный путь WNT, который также связан с развитием легких и активируется при нескольких распространенных легочных заболеваниях, согласно исследователям из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании . Это новое исследование предполагает, что нацеливание на пути mTORC1 и WNT может быть способом лечения LAM. Результаты опубликованы в последнем выпуске Nature Communications .

ЛАМ, редкое легочное заболевание, которое преимущественно поражает женщин детородного возраста и усугубляется беременностью, представляет собой раковое заболевание, которое приводит к развитию кист в легких, дыхательной недостаточности и все более серьезным и потенциально смертельным осложнениям. Сиролимус (рапамицин) является первым и единственным препаратом, одобренным FDA для лечения ЛАМ. Однако этот препарат неэффективен или плохо переносится некоторыми пациентами с ЛАМ, и было показано, что снижение функции легких продолжается после лечения. Следовательно, существует острая неудовлетворенная клиническая потребность в новых методах лечения ЛАМ.

После секвенирования одноклеточной РНК легкого LAM человека и сравнения его с возрастом и полом контрольного легкого исследователи Пенсильванского университета под руководством старшего автора Веры П. Крымской, доктора философии, магистра делового администрирования , профессора медицины Университета Пенсильвании, изучавшие Болезнь ЛАМ в течение последних двух десятилетий, и первый автор Ксения Образцова, доктор философии , постдокторский исследователь в области легких, аллергии и интенсивной терапии, обнаружила уникальный клеточный вид клеток ЛАМ. Они обнаружили наличие клеток в легких LAM, которые не имели эквивалента в контрольных легких – концентратора легочных клеток с активированным mTORC1, воздействующим на альвеолярные эпителиальные и мезенхимные клетки легких. Исследователи удалили TSC2 ген в клетках легких мышей, называемый мезенхимальными клетками-предшественниками, и это привело к структурному и функциональному снижению легкого, связанному с возрастом и полом, усугубляемому беременностью. Эти клетки легких также демонстрируют повышенную активацию сигнального пути WNT.

Затем исследователи из Пенсильвании генетически ингибировали путь WNT в легком Tsc2-нулевой мыши и обнаружили, что это обращает вспять возрастное снижение легочной структуры, активируемое путем mTORC1. Однако активация пути WNT в нормальном легком мыши не вызвала характеристик легких LAM, что указывает на то, что, хотя нацеливание только на путь WNT может быть неэффективным при заболевании LAM, комбинированная терапия, ингибирующая этот путь и нокаутирующая или нарушающая другие механизмы, может быть потенциально успешное лечение.

«Клеточная причина LAM, вероятно, представляет собой сложную взаимосвязь между подмножествами клеток легких, пораженных TSC2-дефицитными клетками LAM», – сказала Крымская. «Тем не менее, наше исследование показало, что нацеливание лекарств на белки пути WNT может предоставить новые способы лечения пациентов с LAM».

До этого исследования уже было показано, что путь WNT связан с гораздо более распространенными заболеваниями легких, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), идиопатический легочный фиброз (IPF), астма и легочная артериальная гипертензия (ЛАГ). Очень мало заболеваний, таких как ЛАМ, которые проявляются у разных возрастных и половых групп людей, поэтому обнаружение клеточных изменений, соответствующих возрастным и половым характеристикам пациентов, было решающим для этого исследования.

«Мы случайно обнаружили, что нарушение регуляции пути WNT в легком LAM и TSC2-null мыши может иметь важное значение в развитии LAM», – сказала Крымская. «Наше открытие также подчеркивает важность изучения редких заболеваний, таких как ЛАМ, и того, как это исследование может предложить более широкое понимание более распространенных заболеваний легких».

В будущих исследованиях будет изучено, как взаимодействуют пути WNT и mTOR и как лечение, направленное на путь WNT, в сочетании с сиролимусом может помочь предотвратить, стабилизировать или обратить вспять болезнь LAM.

Соавторы от Penn: Сьюзен М. Лин, Райан Рю, Александр Р. Мухитов, Джилли Ф. Эванс, Аравинд Сивакумар, Мария К. Бэзил, Джереми Катцен, Жюстин Карл, Апурва Бабу, Майкл П. Морли, Эдвард Канту, Дэвид. Б. Франк, Майкл Ф. Бирс и Эдвард Э. Морриси.

Это исследование финансировалось Фондом внутреннего финансирования Медицинской школы Перельмана и NIH / NHLBI. (RO1 HL151467, HL141462).

услуги нутрициологаАвтор сайта и статей: Наталья Степанова, нутрициолог-психолог, консультант по питанию и коррекции веса. Подробнее обо мне

Я в соц. сетях: Vk, Instagram.

Рейтинг
Еще статьи нутрициолога:
Adblock
detector