Исследователи Пенна раскрывают эпигенетические факторы, вызывающие болезнь Альцгеймера

ФИЛАДЕЛЬФИЯ. Новые данные свидетельствуют о том, что болезнь Альцгеймера с поздним началом вызывается эпигенетическими изменениями – как и когда определенные гены включаются и выключаются – в мозге. Результаты были опубликованы сегодня в Nature Genetics .

Исследования под руководством Рафаэллы Нативио, доктора философии , бывшего научного сотрудника отдела эпигенетики, Шелли Бергер, доктора философии , профессора генетики, биологии, клеточной биологии и биологии развития и директора Института эпигенетики, и Нэнси Бонини, доктора философии , профессора биологии и клетки. и Биология развития, все в Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвании, использовали посмертную ткань мозга для сравнения здоровых молодых и старых клеток мозга с клетками с болезнью Альцгеймера. Команда обнаружила доказательства того, что эпигенетические регуляторы отключают защитные пути и активируют пути, ведущие к заболеванию, у людей с заболеванием.

«За последние пять лет были предприняты большие усилия по разработке терапевтических средств для лечения болезни Альцгеймера, но, к сожалению, в клинике не удалось вылечить людей, страдающих от этой ужасной болезни», – сказал Бергер. «Мы пробуем совершенно другой подход к выявлению критических изменений в клетках мозга, и наши результаты показывают, что эпигенетические изменения вызывают болезнь».

Эпигенетические изменения изменяют экспрессию генов без мутации ДНК, а скорее за счет маркировки белков, которые упаковывают и защищают ДНК, называемых гистонами. Бергер добавил: «Активность эпигенетических регуляторов может подавляться лекарствами, и поэтому мы взволнованы тем, что это может быть ахиллесова пята болезни Альцгеймера, на которую можно воздействовать новыми терапевтическими средствами».

В этом исследовании исследователи объединили множество крупномасштабных передовых подходов к анализу РНК, белков и эпигеномного анализа мозга человека после смерти, чтобы исследовать молекулярные пути, участвующие в развитии болезни Альцгеймера. Они обнаружили активацию генов, связанных с транскрипцией и хроматином, в том числе ацетилтрансфераз центральных гистонов, для меток, которые открывают хроматин (метки, называемые ацетилированием лизина 27 и 9 на гистоне H3 или H3K27ac и H3K9ac). Протеомный скрининг также выделил эти метки как обогащенные болезнью Альцгеймера. Результаты были функционально протестированы на модели дрозофилы мухи, чтобы показать, что увеличение этих отметок усугубляет эффекты, связанные с болезнью Альцгеймера.

«Основываясь на наших выводах, происходит реконфигурация эпигеномного ландшафта – это геном ДНК и связанные с ним белки – обычно с возрастом в мозге», – сказал Бонини. «Эти изменения не происходят при болезни Альцгеймера, вместо этого происходят другие изменения. Что примечательно, так это то, что простая дрозофила дрозофила, в которой мы можем экспрессировать белки, связанные с болезнью Альцгеймера, и придавать эффект Альцгеймера, подтверждает, что определенные типы изменений эпигенома, которые мы предсказываем, связаны с болезнью Альцгеймера, действительно преувеличивают токсичность белков Альцгеймера ».

Эти находки предполагают, что болезнь Альцгеймера включает реконфигурацию эпигеномного ландшафта, при этом метки H3K27ac и H3K9ac влияют на пути заболевания путем нарушения петель обратной связи между генами транскрипции и хроматина. Идентификация этого процесса подчеркивает потенциальные стратегии для изменения этих отметок для лечения ранней стадии заболевания.

Это исследование основано на предыдущем исследовании, опубликованном командой в 2018 году. Как и в этом исследовании, они сравнивали эпигеномный ландшафт болезни с когнитивно нормальными контрольными субъектами как младшего, так и пожилого возраста. Команда описала обогащение всего генома другой меткой ацетилирования ацетилирования лизина 16 на гистоне H4 (H4K16ac). H4K16ac – ключевая модификация для здоровья человека, поскольку он регулирует клеточные реакции на стресс и повреждение ДНК. Команда обнаружила, что, хотя нормальное старение приводит к увеличению H4K16ac в новых позициях вдоль генома и увеличению того, где он уже присутствует, болезнь Альцгеймера влечет за собой потерю H4K16ac в непосредственной близости от генов, связанных со старением и болезнью.

«В целом, в предыдущем исследовании мы обнаружили, что определенные метки ацетилирования защищают мозг при нормальном старении, тогда как, что удивительно, в нашем новом исследовании мы обнаружили, что другие метки ацетилирования вызывают заболевания. Следующим шагом является определение механизмов, лежащих в основе защитных и деградационных путей, что приведет к более целенаправленному подходу к терапии болезни Альцгеймера », – сказал Нативио.

Среди дополнительных соавторов из Пенсильванского университета доктор Йемин Лан, доктор Грег Донахью, доктор Саймон Сидоли, Анант Сринивасан, доктор Александр Амли-Вольф, доктор Ли-Сан Ван, доктор Бен Гарсия и доктор Джон Трояновски.

услуги нутрициологаАвтор сайта и статей: Наталья Степанова, нутрициолог-психолог, консультант по питанию и коррекции веса. Подробнее обо мне

Я в соц. сетях: Vk, Instagram.

Рейтинг
Еще статьи нутрициолога:
Adblock
detector