Исследователи распутывают белковые взаимодействия, вызывающие синдром Дауна и болезнь Альцгеймера

От движения пальца до создания воспоминания действия человеческого тела требуют гармоничного согласования белковых взаимодействий. Система сдержек и противовесов обеспечивает правильную координацию биомолекул, но когда чаша весов наклонена, однобокие молекулярные отношения могут привести к расстройствам и болезням. Обнаружение того, как белки взаимодействуют друг с другом в идеальных условиях, имеет решающее значение для понимания того, что идет не так при болезненных состояниях, и для разработки новых стратегий профилактики и лечения.

Вольфганг Пети, профессор кафедры химии и биохимии Университета Аризоны, почти 10 лет исследовал взаимодействие между двумя белками, вовлеченными в синдром Дауна и болезнь Альцгеймера. Прошлые технологические ограничения не позволяли исследователям определить точные физические отношения между двумя белками. Пети объединился с Ребеккой Пейдж, профессором и временно исполняющим обязанности руководителя отдела исследований и работы факультета кафедры химии и биохимии, чтобы решить вопрос исследования с использованием нового подхода.

«Нам пришлось разработать гибридную технологию, которая сочетает в себе две мощные химические методы, чтобы получить структуры этих белков, которые помогут нам понять их взаимодействие», – сказал Пети.

Результаты исследователей, опубликованные в Science Advances , служат основой для лучшего понимания и лечения некоторых неврологических расстройств.

Кальциневрин, или CN, является ключевым регулятором нескольких биологических процессов, включая развитие человека. Чрезмерное ингибирование этого белка играет критическую роль в фенотипе синдрома Дауна, генетического нарушения, вызванного аномальным событием во время развития, которое приводит к появлению дополнительной хромосомы 21.

Уже почти 20 лет известно, что другой белок, RCAN1, обычно ингибирует CN, чтобы поддерживать баланс в организме. Поскольку RCAN1 кодируется геном на хромосоме 21, у пациентов с синдромом Дауна повышенные уровни RCAN1 нарушают баланс и приводят к чрезмерному ингибированию CN.

По данным Национального института старения, у многих людей с синдромом Дауна диагностируется болезнь Альцгеймера с ранним началом к ​​40 годам, а исследование, опубликованное в Архиве неврологии , ныне JAMA Neurology , показало, что почти три четверти людей с синдромом Дауна к 60 годам у него развилось слабоумие. RCAN1 также проявляет повышенную активность при этом нейродегенеративном заболевании.

Исследователи знали, что несбалансированные отношения между CN и RCAN1 имеют серьезные последствия для мозга, но ранее было неизвестно, как RCAN1 тесно взаимодействует с CN и регулирует их. Поскольку структура белка определяет его функцию, Пети необходимо было получить «молекулярную картину» двух белков, чтобы понять механизм, с помощью которого RCAN1 ингибирует CN.

Для достижения этой цели команда использовала два передовых метода: кристаллографию и спектроскопию ядерного магнитного резонанса . С помощью кристаллографии можно определить структуру белков, изучая фундаментальное расположение их самых основных компонентов – атомов – в кристаллических твердых телах. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса – это метод, который часто используется для определения содержания и чистоты образца, а также молекулярной структуры.

Другие группы использовали эти методы индивидуально в прошлом, но им не удалось определить многогранное взаимодействие между двумя белками, потому что сами по себе методы не обеспечивали надлежащего разрешения для этого. Пети и Пейдж осознали, что две техники необходимо объединить в гибридную технологию для получения неуловимой, детализированной структуры.

«Мы не первая группа, которая изучает (взаимодействие) структурно», – сказал Пейдж. «Это действительно требовало комбинации методов, чтобы достичь нашего уровня понимания того, как это работает».

Пети и Пейдж, члены университетского института BIO5, отдают должное младшему научному сотруднику Ян Ли, которого Пейдж назвал «бесценной электростанцией», сделавшей открытие возможным.

«Это действительно было чудо. Потребовалось огромное количество усилий, чтобы по-настоящему понять, как работают эти белки», – сказал Пейдж.

Новое сочетание передовых методов химии потребовало сложной вычислительной программы, которая могла бы объединить сложные данные из обоих методов в одну связную структуру. Это дало толчок сотрудничеству с Чарльзом Швитерсом из Национального института здоровья. Используя компьютерное программное обеспечение Schwieters Xplor-NIH, Пети и Пейдж объединили свои подходы в одну гибридную технологию, которая могла бы определять точное взаимодействие RCAN1 и CN.

Группа обнаружила, что RCAN1 ингибирует CN, нарушая его способность передавать сигналы другим белкам и блокируя активный сайт, а также сайты рекрутирования субстрата белка. Подавляя активность CN двумя разными способами, RCAN1 эффективно препятствует поддержанию CN надлежащим образом развития и когнитивной функции. Это взаимодействие также помогает объяснить, как повышенная активность RCAN1 способствует развитию синдрома Дауна и болезни Альцгеймера.

Благодаря этой новой информации исследователи теперь могут разрабатывать целевые лекарства, чтобы нарушить несбалансированное взаимодействие между RCAN1 и CN.

«Мы надеемся, что результаты этого исследования послужат основой для новых методов лечения или полной профилактики этих неврологических расстройств», – сказал Пети.

услуги нутрициологаАвтор сайта и статей: Наталья Степанова, нутрициолог-психолог, консультант по питанию и коррекции веса. Подробнее обо мне

Я в соц. сетях: Vk, Instagram.

Рейтинг
Еще статьи нутрициолога:
Adblock
detector