Когда дети рождаются с врожденной гидроцефалией (ВГ), заболеванием, которое традиционно считается результатом накопления спинномозговой жидкости (ЦСЖ) в головном мозге, нейрохирурги обычно лечат это состояние, хирургически имплантируя шунт, который отводит жидкость из мозга в мозг. брюшная полость.
«Это нейрохирургическое лечение в некоторых случаях может спасти жизнь, но явно неоптимально, а у других пациентов оказывает ограниченное положительное влияние на развитие нервной системы», – говорит доктор Кристофер Т. Кале, доктор медицины, доцент кафедры нейрохирургии и педиатрии. и клеточная и молекулярная физиология в Йельской школе медицины. СН поражает одного из 1000 новорожденных. У этих детей могут быть пожизненные проблемы, такие как умственная отсталость, двигательные нарушения и эпилепсия. Между тем, шунты часто требуют нескольких повторных операций из-за неисправности или инфекции. «Это не редкость, когда кому-то приходится пересматривать шунты, выраженные двузначными числами, в течение всей жизни», – говорит он. CH обходится системе здравоохранения США в 2 миллиарда долларов в год.
Доктор Кале говорит, что не все случаи CH одинаковы, и это состояние связано не только с избытком жидкости в головном мозге. Подсчитано, что 40 процентов случаев CH имеют генетическую основу , и лучшее понимание этого аспекта может помочь врачам дифференцировать типы случаев, назначать соответствующее лечение и разрабатывать новые вмешательства и лекарства.
В крупнейшем на сегодняшний день исследовании секвенирования всего экзома спорадического ВГ «Секвенирование экзома подразумевает генетическое нарушение пренатального нейроглиогенеза при спорадической врожденной гидроцефалии», опубликованном в журнале Nature Medicine 19 октября, доктор Кале и группа исследователей из Йельского университета и другие сотрудничающие учреждения, входящие в возглавляемый Йельским университетом консорциум HYDROseq, стремились глубже понять генетический состав этого заболевания. Эта статья является продолжением первой статьи лаборатории Кале по этому вопросу, опубликованной в Neuron в 2018 году.
Секвенирование всего экзома – это эффективный и доступный тип генетического секвенирования, который считывает часть ДНК, которая дает инструкции по созданию белков. Эти белки становятся строительными блоками клеток. Йельский центр геномного анализа и Центр менделевской геномики, основанные доктором. Рик Лифтон (ранее работавший в Йельском университете, а ныне – в Университете Рокфеллера) и Мюрат Гюнель, доктор медицины, в настоящее время заведующий кафедрой нейрохирургии в Йельском университете, являются мировыми лидерами в этом виде секвенирования. Соавтор исследования Шэн Чи Цзинь и исследователи смогли идентифицировать более шести новых генов CH, которые, как они уверены, увеличивают риск CSF, путем анализа экзомов 381 пациента, а также некоторых из их родителей (всего 232 трио. родителей и ребенка).
«Поразительно, но эти гены не участвуют в производстве или реабсорбции спинномозговой жидкости, а скорее в очень ранних и фундаментальных аспектах развития мозга», – говорит д-р Кале. Многие из этих генов играют ключевую роль в регуляции роста и дифференцировки нервных стволовых клеток. «Эти результаты могут помочь объяснить, почему у многих из этих пациентов также есть эпилепсия, умственная отсталость и двигательные дефекты. Это не просто проблема с жидкостью. И это может иметь важные последствия для того, как, когда и даже если мы должны оперировать кого-то с этим состояние.”
Он считает, что выполнение секвенирования экзома у таких пациентов на ранних этапах может означать, что у некоторых детей может не быть шунтирования, а вместо этого они будут лечиться от своего конкретного типа СН, например, получать логопед или трудотерапию. Кроме того, многие из этих генов могут быть нацелены на новые лекарства. Доктор Кале и его команда уже работают над моделью на мышах, чтобы нацелить один из генетически мутировавших путей и потенциально обратить СН с помощью лечения in utero.