Когда иммунные клетки, продуцирующие антитела, впервые сталкиваются с инфекционными патогенами, они задействуют сигнальный каскад, чтобы в течение нескольких секунд генерировать мощный сигнал активации. Механизмы, лежащие в основе этой острой начальной активации, до конца не изучены. В новом исследовании Йельского онкологического центра ученые определили короткий эндосомальный белок, индуцируемый интерфероном трансмембранный белок 3 или IFITM3, как центральный усилитель, повышающий активацию иммунных клеток. Результаты опубликованы сегодня в журнале Nature . IFITM3 действует как клей для быстрой сборки и сжатия больших комплексов сигнальных молекул, которые вместе генерируют сигнал активации. Без IFITM3 B-клетки, продуцирующие антитела, не могут активно бороться с инфекциями и не генерируют иммунологическую «память» об инфекционных частицах, с которыми они столкнулись. «Генетическая делеция IFITM3 в B-клетках не повлияла на их выживаемость, но когда B-клетки столкнулись с чужеродным патогеном, их ответ был вялым», – сказал Маркус Мюшен, доктор медицины, доктор философии, директор Центра молекулярных и клеточных исследований. Онкологии, Артур Х. и Изабель Бункер, профессор медицины (гематология) онкологического центра Йельского университета, и старший автор исследования. «Неожиданно мы обнаружили IFITM3 в центре нового сигнального каскада, который нужен В-клеткам иммунной системы для создания сильного иммунного ответа». К сожалению, новый усилитель сигнала IFITM3 действует как палка о двух концах. Хотя этот механизм помогает иммунным клеткам бороться с инфекциями, новое исследование также показало, что раковые клетки используют тот же механизм для активации и взрывного роста. «Изучая пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями в трех клинических испытаниях , мы обнаружили высокую экспрессию IFITM3 среди самых сильных предикторов плохого клинического исхода», – сказал Мюшен. «Это было неожиданно, потому что было известно, что этот крошечный белок делает клеточные мембраны более жесткими, но мы понятия не имели, какова его функция в B-клеточных опухолях». С другой стороны, потеря IFITM3 не только повлияла на иммунные клетки, но и предотвратила развитие рака. В отсутствие IFITM3 нормальные клетки, которые приобретают мутации, вызывающие рак, защищены от злокачественной трансформации и не могут инициировать критический сигнальный каскад, необходимый для роста рака. «Интересно, что первая ступень этого каскада, первоначальная активация IFITM3, может быть заблокирована ингибиторами киназы , которые уже доступны в клинике», – добавил Мюшен. «В дальнейшем мы проверим, эффективны ли некоторые из этих ингибиторов киназ в блокировании IFITM3-зависимого усиления сигнала при раке».

Когда дети рождаются с врожденной гидроцефалией (ВГ), заболеванием, которое традиционно считается результатом накопления спинномозговой жидкости (ЦСЖ) в головном мозге, нейрохирурги обычно лечат это состояние, хирургически имплантируя шунт, который отводит жидкость из мозга в мозг. брюшная полость.

«Это нейрохирургическое лечение в некоторых случаях может спасти жизнь, но явно неоптимально, а у других пациентов оказывает ограниченное положительное влияние на развитие нервной системы», – говорит доктор Кристофер Т. Кале, доктор медицины, доцент кафедры нейрохирургии и педиатрии. и клеточная и молекулярная физиология в Йельской школе медицины. СН поражает одного из 1000 новорожденных. У этих детей могут быть пожизненные проблемы, такие как умственная отсталость, двигательные нарушения и эпилепсия. Между тем, шунты часто требуют нескольких повторных операций из-за неисправности или инфекции. «Это не редкость, когда кому-то приходится пересматривать шунты, выраженные двузначными числами, в течение всей жизни», – говорит он. CH обходится системе здравоохранения США в 2 миллиарда долларов в год.

Доктор Кале говорит, что не все случаи CH одинаковы, и это состояние связано не только с избытком жидкости в головном мозге. Подсчитано, что 40 процентов случаев CH имеют генетическую основу , и лучшее понимание этого аспекта может помочь врачам дифференцировать типы случаев, назначать соответствующее лечение и разрабатывать новые вмешательства и лекарства.

В крупнейшем на сегодняшний день исследовании секвенирования всего экзома спорадического ВГ «Секвенирование экзома подразумевает генетическое нарушение пренатального нейроглиогенеза при спорадической врожденной гидроцефалии», опубликованном в журнале Nature Medicine 19 октября, доктор Кале и группа исследователей из Йельского университета и другие сотрудничающие учреждения, входящие в возглавляемый Йельским университетом консорциум HYDROseq, стремились глубже понять генетический состав этого заболевания. Эта статья является продолжением первой статьи лаборатории Кале по этому вопросу, опубликованной в Neuron в 2018 году.

Секвенирование всего экзома – это эффективный и доступный тип генетического секвенирования, который считывает часть ДНК, которая дает инструкции по созданию белков. Эти белки становятся строительными блоками клеток. Йельский центр геномного анализа и Центр менделевской геномики, основанные доктором. Рик Лифтон (ранее работавший в Йельском университете, а ныне – в Университете Рокфеллера) и Мюрат Гюнель, доктор медицины, в настоящее время заведующий кафедрой нейрохирургии в Йельском университете, являются мировыми лидерами в этом виде секвенирования. Соавтор исследования Шэн Чи Цзинь и исследователи смогли идентифицировать более шести новых генов CH, которые, как они уверены, увеличивают риск CSF, путем анализа экзомов 381 пациента, а также некоторых из их родителей (всего 232 трио. родителей и ребенка).

«Поразительно, но эти гены не участвуют в производстве или реабсорбции спинномозговой жидкости, а скорее в очень ранних и фундаментальных аспектах развития мозга», – говорит д-р Кале. Многие из этих генов играют ключевую роль в регуляции роста и дифференцировки нервных стволовых клеток. «Эти результаты могут помочь объяснить, почему у многих из этих пациентов также есть эпилепсия, умственная отсталость и двигательные дефекты. Это не просто проблема с жидкостью. И это может иметь важные последствия для того, как, когда и даже если мы должны оперировать кого-то с этим состояние.”

Он считает, что выполнение секвенирования экзома у таких пациентов на ранних этапах может означать, что у некоторых детей может не быть шунтирования, а вместо этого они будут лечиться от своего конкретного типа СН, например, получать логопед или трудотерапию. Кроме того, многие из этих генов могут быть нацелены на новые лекарства. Доктор Кале и его команда уже работают над моделью на мышах, чтобы нацелить один из генетически мутировавших путей и потенциально обратить СН с помощью лечения in utero.