Компьютерное исследование генов предполагает новый путь воспалительной реакции COVID-19

Анализы клеток легочной жидкости пациентов с COVID-19, проведенные на самом быстром суперкомпьютере в стране, указывают на паттерны экспрессии генов, которые могут объяснить симптомы побега, вызванные реакцией организма на SARS-CoV-2.

Команда под руководством Дэна Джейкобсона из Окриджской национальной лаборатории Министерства энергетики использовала суперкомпьютер Summit в ORNL для анализа генов из клеток в легочной жидкости девяти пациентов с COVID-19 по сравнению с 40 контрольными пациентами.

Вычислительный анализ показывает, что гены, относящиеся к одной из систем организма, ответственных за снижение артериального давления, – брадикининовой системе, – по-видимому, чрезмерно «включены» в клетках легочной жидкости людей, инфицированных вирусом. Результаты опубликованы в eLife .

Основываясь на своем анализе, команда утверждает, что брадикинин – соединение, которое расширяет кровеносные сосуды и делает их проницаемыми, – чрезмерно продуцируется в организме пациентов с COVID-19; связанные системы либо способствуют перепроизводству, либо не могут замедлить этот процесс. Избыточный брадикинин приводит к протеканию кровеносных сосудов, позволяя жидкости накапливаться в мягких тканях тела.

Большое внимание было сосредоточено на так называемом цитокиновом шторме, тяжелой реакции, при которой организм выделяет избыток цитокинов, множества мелких белков, которые помогают регулировать иммунную систему. Команда Джейкобсона считает, что причиной большей части вирусного патогенеза может быть брадикининовая буря. Если модель механизма заболевания, созданная командой, точна и подтверждена экспериментальным анализом, это может означать, что существующие лекарства могут быть перепрофилированы для замедления патогенеза COVID-19. Это потребует обширных клинических испытаний лекарств, используемых в настоящее время для лечения других связанных с брадикинином состояний.

«Если мы сможем заблокировать этот патогенез у тяжелых пациентов, мы сможем предотвратить чрезмерную реакцию человека и дать их иммунной системе время на борьбу с вирусом, чтобы они могли выздороветь», – сказал Якобсон.

Брадикининовый шторм может объяснить широкий спектр симптомов, которые испытывают пациенты с COVID-19, такие как мышечные боли, усталость, тошнота, рвота, диарея, головные боли и снижение когнитивных функций. Подобные симптомы также испытывают пациенты с другими заболеваниями, связанными с брадикинином, такими как наследственный ангионевротический отек, генетическое состояние, которое характеризуется эпизодами сильного отека по всему телу.

«Это один из тех редких случаев, когда действительно можно связать все с моментом эврики», – сказал Якобсон, научный сотрудник отдела биологических наук ORNL. «Я просматривал данные и внезапно увидел очень четкие закономерности, происходящие в путях ренин-ангиотензиновой и брадикининовой систем. Это привело нас к глубокому изучению семейств генов системы регуляции кровяного давления». Ренин-ангиотензиновая система, или РАС, и путь брадикинина регулируют кровяное давление и баланс жидкости в организме.

Используя суперкомпьютеры Summit и Rhea в вычислительном центре Oak Ridge Leadership Computing Facility, команда сравнила гены пациентов с COVID-19 с контрольной группой и проанализировала данные об экспрессии генов в масштабе популяции – 17000 образцов от неинфицированных людей – чтобы увидеть, какие гены обычно совпадают. -выражается, либо включается или выключается одновременно.

Summit в настоящее время является самым мощным суперкомпьютером в стране с теоретической максимальной производительностью 200 петафлопс, или 200 квадриллионов вычислений в секунду. Джейкобсону и его коллегам потребовалась мощность Summit для выполнения 2,5 миллиардов вычислений корреляции, которые помогли им понять нормальные регуляторные схемы и отношения для интересующих генов. В Summit команда выполнила расчеты за одну неделю, вместо того, чтобы тратить месяцы на их выполнение на настольном компьютере.

Исследователи обнаружили повышенную экспрессию ферментов, которые могут запускать выработку брадикинина, и снижение экспрессии ферментов, которые расщепляют брадикинин – идеальный шторм. Команда также обнаружила, что фермент, который предотвращает каскад брадикинина – ангиотензин-превращающий фермент, известный как АПФ, – менее выражен у пациентов с COVID-19. Известно, что по крайней мере десять существующих лекарств действуют на определенные пути, которые изучила команда Якобсона, но необходимы крупномасштабные клинические испытания, чтобы определить, могут ли они быть эффективными при лечении COVID-19.

«Мы считаем, что, когда вы снимаете торможение на вершине этого пути, вы получаете неконтролируемый каскад, который приводит к открытию кровеносных сосудов, вызывая их утечку», – сказал Джейкобсон. «Если это происходит в легких, это плохо. Иммунные клетки, которые обычно содержатся в кровеносных сосудах, проникают в окружающую инфицированную ткань, вызывая воспаление».

Известно, что в легких пациентов с COVID-19 содержится повышенное количество гиалуроновой кислоты, липкого вещества, обнаруженного в соединительных тканях, которое может улавливать воду, примерно в 1000 раз превышающую ее собственный вес, с образованием гидрогеля. Команда также обнаружила, что гены в клетках пациентов с COVID-19 увеличивают производство вещества и уменьшают его распад. Полученные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего экспериментального изучения лекарственных соединений, замедляющих синтез гиалуроновой кислоты, и механизмов, участвующих в этом процессе.

«Когда в легких содержится избыток гиалуроновой кислоты, это похоже на попытку дышать через Jell-O», – сказал Джейкобсон. «Достигается точка, когда независимо от того, сколько кислорода вы накачиваете, это не имеет значения, потому что альвеолы ​​в легких заполнены этим гидрогелем. При таком избытке гиалуроновой кислоты любая вода, вытекающая из кровеносных сосудов из-за брадикинин впитает эту структуру, и легкие станут похожи на воздушный шар с водой ».

Команда также использовала Compute and Data Environment for Science или CADES в ORNL, чтобы определить, какие гены в путях RAS-брадикинин имеют сайты связывания витамина D. Результаты их анализов могут помочь ученым с помощью экспериментов определить, на какие части этих путей потенциально может влиять витамин D. Поскольку витамин D помогает регулировать РАС, а дефицит витамина D уже был связан с более тяжелыми заболеваниями у пациентов с COVID-19, Якобсон сказал, что это еще одна молекула, заслуживающая дальнейшего изучения.

услуги нутрициологаАвтор сайта и статей: Наталья Степанова, нутрициолог-психолог, консультант по питанию и коррекции веса. Подробнее обо мне

Я в соц. сетях: Vk, Instagram.

Рейтинг
Еще статьи нутрициолога:
Adblock
detector