Нарушение передачи сигналов кальциевого канала может объяснить механизм расстройства аутистического спектра

Расстройство аутистического спектра (РАС) – это гетерогенное расстройство, которое возникает на ранней стадии развития и характеризуется ненормальным социальным общением. Накапливающиеся данные подтверждают идею о том, что определенные мутации влияют на регуляторные белки, которые контролируют множество клеточных путей.

Особый случай аутизма известен как синдром Тимоти (TS), вызванный точечной мутацией в альтернативно сплайсированном экзоне 8A кальциевого канала Cav1.2. TS – мультисистемное заболевание, характеризующееся также сердечной дисфункцией, вызывающей внезапную смерть от сердечной аритмии.

Есть две мутации Timothy, G406R и G402S, которые происходят в кальциевом канале Cav1.2. Эти две мутации изменяют кинетику инактивации канала и снижают инактивацию, зависящую от напряжения, вызывая аномальную перегрузку кальцием, приводящую к проблемам с сердцем, таким как удлинение интервала QT и сердечная аритмия. Удивительно, но только мутация G406R связана с РАС у четырех из пяти пациентов, несущих мутацию, в то время как мутация G402S не может выражать аутистический фенотип.

Исследование стремилось ответить на вопрос: как одноточечная мутация G406R в канале Cav1.2 влияет на клеточные процессы, которые могут привести к многофакторному заболеванию, такому как аутизм? Известно, что Cav1.2 и другие кальциевые каналы индуцируют активацию генов , которые отвечают за долгосрочные процессы, такие как нарушения развития нервной системы, когнитивные нарушения и психические расстройства, включая шизофрению, биполярное расстройство и аутизм.

Исследователи во главе с профессором Дафни Атлас из Института наук о жизни Александра Зильбермана Еврейского университета в Иерусалиме обнаружили, что оба мутанта тимофеевского канала Cav1.2 G406R и G402S активируют генные программы (транскрипционная активность) через клетки Ras / ERK / CREB. пути, аналогичного нативному (немутантному) кальциевому каналу Cav1.2. «Мы были удивлены и взволнованы, обнаружив, что аутичный мутант G406R демонстрирует конститутивную (спонтанную) транскрипционную активацию, а мутация G402S – нет. Это различие может прояснить механизм, который может объяснить, почему мутация G406R вызывает аутизм, а G402S – нет», – поделился Атлас ,

Известно, что помимо модификации инактивации канала, два варианта канала Timothy различаются по кинетике активации. Мутация G406R вызывает специфические изменения усиления функции в стробировании канала Cav1.2, демонстрируя «сдвиг влево» зависимой от напряжения активации, а G402S – нет. Этот сдвиг влево способствует активности канала даже при потенциалах покоя, что означает, что канал является спонтанно активным, в отличие от мутанта G402S.

Результаты исследования облегченной спонтанной активности канала G406R коррелируют с конститутивной активацией гена. Эта неконтролируемая спонтанная активация гена, вызванная сдвигом напряжения в кинетике активации канала влево, подразумевает механизм, вызывающий аутизм. Вызвание неконтролируемых долговременных нарушений регуляции, таких как аутизм, за счет облегчения спонтанной активности канала и, как следствие, спонтанной активации генов, можно сравнить с капающим из крана.

Эти результаты были дополнительно подтверждены скринингом литературы на наличие мутантов каналов, которые связаны с долгосрочными аномалиями. Все мутировавшие каналы, которые демонстрируют сдвиг активации каналов влево, связаны с долгосрочными нарушениями регуляции. Эти находки предполагают, что мутанты каналов, которые проявляют облегченную активность каналов в состоянии покоя – без стимуляции – вызванную отрицательным сдвигом в воротах каналов, вероятно, будут демонстрировать спонтанную и неконтролируемую активацию генов, подобно мутантам Timothy.

«Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, является ли неконтролируемая активность канала в состоянии покоя, которая связана с неконтролируемой активацией генных программ у мутанта Timothy G406R, основным механизмом, с помощью которого другие мутированные каналы создают высокий риск нарушений нервного развития у людей. , – пояснил Атлас.

Эти результаты, основанные на изменении кинетики кальциевых каналов и активации генов, проявляемых мутантом Timothy, дают представление о клеточном механизме, который позволяет прогнозировать риск заболевания и генетическую диагностику людей с нарушениями развития нервной системы.

Исследование было опубликовано в журнале Progress in Neurobiology. Это часть доктора философии. докторскую диссертацию Эврима Сервили и сделал в сотрудничестве с коллегами из HU, докторами. Майкл Трус, Эйлон Шерман и Джулия Сайман.

услуги нутрициологаАвтор сайта и статей: Наталья Степанова, нутрициолог-психолог, консультант по питанию и коррекции веса. Подробнее обо мне

Я в соц. сетях: Vk, Instagram.

Рейтинг
Еще статьи нутрициолога:
Adblock
detector