Новое исследование продвигает понимание редкой саркомы

Продвигая понимание синовиальной саркомы, очень агрессивного и редкого рака у молодых людей, ученые из Института рака Дана-Фарбер обнаружили, как аномальный белок неверно направляет и нарушает контроль экспрессии генов в клетках, вызывая аберрантную активацию обычно репрессированных генов, которые способствуют злокачественному росту опухолей саркомы.

Исследователи, возглавляемые доктором философии Сигалл Кадоч, говорят, что новое открытие может направить усилия на разработку лекарств для лечения синовиальной саркомы , которая в первую очередь влияет на мышечные ткани конечностей. Первопричина саркомы – это клеточная катастрофа – ненормальное соединение двух белков, в результате чего образуется «слитный белок », который приводит в движение злокачественные нарушения.

«Мы впервые определили молекулярную основу для специфических для рака свойств нацеливания слитого белка-виновника SS18-SSX, обнаруживаемого в 100% случаев синовиальной саркомы». Кадоч сказал. «Важно отметить, что это обеспечивает новую мощную стратегию терапевтической идентификации для индустрии открытия лекарств» для разработки лекарств, блокирующих взаимодействие между аномальным гибридным белком и нуклеосомами – структурами, которые упаковывают и организуют ДНК в клетках, – сказал Кадоч, старший автор опубликованного исследования. сегодня в области структурной и молекулярной биологии природы .

Нуклеосомы, спиралевидные структуры, напоминающие бусинки на нити, составляют хроматин – термин, описывающий ДНК, обернутую вокруг белков, называемых гистонами. Хроматин находится по всему геному, который у человека содержит около 20 000 генов и много другой генетической информации. Изменения в структуре хроматина, осуществляемые белковыми комплексами, называемыми ремоделирующими средствами хроматина, регулируют включение и выключение генов для целей, специфичных для клеток и тканей. Неисправности системы ремоделирования хроматина были вовлечены во многие виды рака и нарушения развития нервной системы, что является основным направлением лаборатории Кадоча.

При синовиальной саркоме онкобелок слияния SS18-SSX заменяет нормальную субъединицу или компонент SS18 в комплексах ремоделирования хроматина BAF. В результате комплексы ремоделирования хроматина BAF «перемещаются по геному во все неправильные участки» на хроматине, чтобы аберрантно активировать их и управлять экспрессией генов и размножением синовиальной саркомы », – ранее показали Кадоч и ее команда в исследовании 2018 года. Эти «неправильные» сайты, объяснила она, являются областями на хроматине, отмеченными репрессивными комплексами polycomb, которые обычно предотвращают экспрессию генов, таких как гены стволовых клеток, когда они не нужны. Можно представить себе сложную транспортную систему, в которой миллионы самолетов или кораблей обычно следуют к указанным пунктам назначения по определенным маршрутам, но в случае некоторых видов рака цель этих судов затрудняется,

Однако эта предыдущая работа не показала, как слитый белок SS18-SSX и комплексы BAF были ошибочно нацелены на эти репрессированные сайты по всему геному: «до сих пор это было загадкой», – сказал Кадоч.

В экспериментах, описанных в новой статье, Кадоч и ее соавторы обнаружили, что минимальный небольшой сегмент слитого белка SS18-SSX связывается с так называемым «кислым пятном» на нуклеосомах. Кислый участок представляет собой карман отрицательно заряженных молекул, к которому могут присоединяться комплексы ремоделирования хроматина, такие как комплексы BAF. Исследователи обнаружили, что небольшой сегмент SSX, который они называют «хвостом» гибридного белка, состоит всего из 34 аминокислот, но очень прочно связывается с кислым участком. В частности, хвост SSX связывается с кислотным участком на нуклеосомах, которые «украшены» модификацией гистона, известной как убиквитинирование гистона H2A (H2AK119Ub).

Фактически, хвост SSX связывается настолько сильно, что вытесняет субъединицу комплекса BAF, известную как SMARCB1 (BAF47), которая обычно взаимодействует с комплексами на хроматине. «Эти комплексы действительно застряли, поэтому, как только они попадают на место, они остаются там и сильно активируют гены, связанные с раком», – отметил Кадоч.

По словам исследователей, полноразмерный белок SSX обычно активен только в семенниках, где он, вероятно, играет роль в развитии сперматозоидов. Но когда часть белка SSX сливается с субъединицей SS18 комплекса BAF (через характерную хромосомную транслокацию t (X; 18) в синовиальной саркоме), это вызывает «неудачный сценарий», который приводит к ремоделированию или открытию хроматина сверх области, где хвост SSX направляет комплексы BAF через кислотный участок, вызывая активацию связанных с раком генов

По словам Кадоха, с этими новыми представлениями о том, как онкогенный слитый белок нацеливается на комплексы ремоделирования хроматина BAF в геноме, что приводит к активации генов , связанных с синовиальной саркомой , «эти результаты предполагают, что ингибирование взаимодействий между SS18-SSX-связанными комплексами BAF и H2AK119Ub -маркированные нуклеосомы с использованием небольших молекул или пептидов могут оказаться жизнеспособной терапевтической стратегией для синовиальной саркомы ».

услуги нутрициологаАвтор сайта и статей: Наталья Степанова, нутрициолог-психолог, консультант по питанию и коррекции веса. Подробнее обо мне

Я в соц. сетях: Vk, Instagram.

Рейтинг
Еще статьи нутрициолога:
Adblock
detector