Новый кандидат в лекарство от диабета демонстрирует многообещающие свойства на островках человека и на моделях мышей

Университет Алабамы в Бирмингеме и компания Southern Research открыли новый кандидат на лекарство, который предлагает значительный прогресс в лечении диабета.

Испытанный на изолированных островках поджелудочной железы человека и мыши , культурах клеток мышей и крыс, а также на животных моделях диабета 1 и 2 типа, экспериментальный препарат значительно улучшил четыре вредных характеристики диабета: гипергликемию, известную как высокий уровень сахара в крови ; гиперглюкагонемия, повышение уровня гормона глюкагона, который противодействует действию инсулина, способствует выработке глюкозы и повышает уровень глюкозы в крови; чрезмерное производство глюкозы печенью; и ожирение печени, известное как стеатоз печени.

Препарат-кандидат SRI-37330 представляет собой нетоксичную небольшую молекулу, которая эффективно спасает мышей от диабета, вызванного стрептозотоцином и ожирением, и улучшает гомеостаз глюкозы.

Исследование, опубликованное в журнале Cell Metabolism, описывает сильные антидиабетические свойства этого недавно разработанного химического соединения. Исследователи во главе с Анатом Шалевым, доктором медицины, директором Центра комплексного лечения диабета UAB, заявили, что «по сравнению с доступными в настоящее время методами лечения диабета, это соединение может обеспечить отличный, эффективный и очень полезный подход к лечению диабета».

«Хотя безопасность и эффективность SRI-37330 для людей еще предстоит определить, – сказал Шалев, – он очень эффективен на островках человека, биодоступен при пероральном введении и хорошо переносится мышами».

SRI-37330 был обнаружен Шалевым в результате двух десятилетий исследований, за которыми последовал высокопроизводительный скрининг 300 000 соединений и обширная оптимизация медицинской химии в Southern Research со штаб-квартирой в Бирмингеме.

Диабет – это заболевание, поражающее два гормона – инсулин и глюкагон. У здоровых людей инсулин помогает клеткам забирать глюкозу из крови при высоком уровне глюкозы, а глюкагон помогает печени выделять глюкозу в кровоток при низком уровне глюкозы. При диабете высвобождение инсулина снижается, чувствительность клеток к инсулину может снижаться, а высвобождение глюкагона чрезмерно. Это может вызвать порочный круг повышения уровня глюкозы в крови.

SRI-37330, по-видимому, благотворно влияет на островки поджелудочной железы, которые вырабатывают два гормона, а также на печень.

Диабет затрагивает 425 миллионов человек во всем мире и более 30 миллионов в Соединенных Штатах. Это растущая эпидемия, ежегодно у 1,5 миллиона американцев диагностируется новый диагноз. Доклинические исследования, проведенные Шалевым, показывают, что потенциальное лекарство SRI-37330 может быть полезным при диабете как 1-го, так и 2-го типа, включая как худых, так и тучных людей. Кроме того, диабет, по-видимому, является значительным сопутствующим заболеванием в текущей пандемии COVID-19.

80 миллионов человек в Соединенных Штатах с преддиабетом также могут получить пользу от потенциального препарата. Кроме того, эффективность SRI-37330 в уменьшении ожирения печени у мышей позволяет предположить, что он может иметь потенциал для лечения неалкогольной жировой болезни печени, от которой страдают около 100 миллионов человек в США и 1 миллиард во всем мире.

Путь к открытию SRI-37330 начался 18 лет назад, когда Шалев и его коллеги определили белок TXNIP – произносится как «tix-nip» – как главный индуцированный глюкозой ген в островках человека, которые представляют собой группы клеток в поджелудочной железе, вырабатывающие инсулин. и глюкагон. За этим последовала их работа, показывающая, что TXNIP отрицательно влияет на функцию и выживаемость островков, предполагая, что TXNIP может играть важную пагубную роль при диабете.

В предыдущем исследовании Шалев и его коллеги также показали, что TXNIP был увеличен в различных моделях диабета у мышей и на островках человека с диабетом, и что делеция гена TXNIP защищала мышей от диабета и оказывала положительное влияние на биологию островков поджелудочной железы. В целом эти данные предполагают, что поиск ингибитора TXNIP может обеспечить новый подход к лечению диабета.

Детали исследования

Некоторые детали текущего исследования, охватывающего 10 лет работы, включают ингибирующий эффект SRI-37330 на ген TXNIP. SRI-37330 ингибировал активность промотора TXNIP на 70 процентов, и он показал дозозависимое ингибирование мРНК и белка TXNIP.

Секвенирование РНК изолированных островков поджелудочной железы человека, обработанных SRI-37330, показало, что передача сигналов TXNIP ингибируется, что демонстрируется рядом генов с повышенной и пониженной регуляцией. Кроме того, он показал, что SRI-37330 специфически ингибирует TXNIP, но не других членов семейства аррестинов или общую транскрипцию.

Важно отметить, что лаборатория Shalev ранее показала, что неспецифическое ингибирование передачи сигналов TXNIP с помощью блокатора кальциевых каналов верапамила оказывает положительное влияние на людей с недавно начавшимся диабетом 1 типа, предполагая, что этот подход может быть трансформируемым.

Следует отметить, что SRI-37330 эффективен в снижении TXNIP в наномолярном диапазоне, имеет пероральную биодоступность 95 процентов, не проявляет цитотоксичности in vitro и не токсичен для мышей даже в дозах, примерно в 10 раз превышающих его терапевтическую дозу, и уже был отрицательный результат тестов Эймса на мутагенность, ингибирование CYP450, ингибирование hERG и Eurofins SafetyScreen для нецелевых обязательств, включая отсутствие ингибирования кальциевых каналов.

Поразительно, но добавление SRI-37330 к питьевой воде мышей db / db с ожирением и диабетом, модели тяжелого диабета 2 типа, привело в течение нескольких дней к нормализации уровня глюкозы в их крови. Точно так же SRI-37330 также защищал мышей от индуцированного стрептозотоцином диабета, модели диабета 1 типа. Следует отметить, что SRI-37330 обеспечивает даже лучший контроль уровня глюкозы в крови, чем два ведущих пероральных антидиабетических препарата, метформин и эмпаглифлозин.

«Вместе с тем, что SRI-37330 был также эффективен после начала явного диабета, а также когда вводился дважды в день через желудочный зонд, это особенно многообещающе и повышает вероятность того, что SRI-37330 может в конечном итоге привести к очень серьезным последствиям. необходимы пероральные препараты, которые также можно использовать при диабете 1 типа », – сказал Шалев.

Удивительно, но SRI-37330 снизил уровни глюкозы в крови, прежде всего, за счет снижения уровней глюкагона в сыворотке и ингибирования базального производства глюкозы печенью. Этот способ действия сильно отличается от применяемых в настоящее время антидиабетических препаратов.

Несмотря на снижение SRI-37330 высвобождения глюкагона из островков поджелудочной железы и снижение выработки глюкозы печенью, ингибитор не вызывал каких-либо явлений низкого уровня глюкозы в крови и не создавал гипогликемической способности у мышей, даже в контексте индуцированной инсулином гипогликемии.

В другом неожиданном результате – и в отличие от предыдущих попыток ингибировать функцию глюкагона для лечения диабета – ингибитор резко улучшил тяжелую жировую дистрофию печени, наблюдаемую у мышей db / db с ожирением и диабетом. «Это теперь вызывает интригующую возможность, – сказал Шалев, – что SRI-37330 также может быть полезен в контексте неалкогольной жировой болезни печени , осложнения, часто связанного с диабетом и / или ожирением.

«Таким образом, – сказал Шалев, – наши исследования выявили новый замещенный хиназолинсульфонамид, SRI-37330, который является биодоступным при пероральном приеме, имеет благоприятный профиль безопасности и подавляет экспрессию и передачу сигналов TXNIP в островках мыши и человека, ингибирует секрецию и функцию глюкагона. , снижает выработку глюкозы в печени и стеатоз печени, а также демонстрирует сильные антидиабетические эффекты на мышиных моделях диабета 1 и 2 типа ».

услуги нутрициологаАвтор сайта и статей: Наталья Степанова, нутрициолог-психолог, консультант по питанию и коррекции веса. Подробнее обо мне

Я в соц. сетях: Vk, Instagram.

Рейтинг
Еще статьи нутрициолога:
Adblock
detector