Новый свет пролил свет на регулятор гибели воспалительных клеток

Исследователи из Института Уолтера и Элизы Холл добились значительных успехов в понимании белка, регулирующего гибель воспалительных клеток, MLKL и его роли в развитии заболеваний.

В трех исследованиях, опубликованных сегодня в журнале Nature Communications , команда использовала расширенную визуализацию для визуализации ключевых этапов активации MLKL, раскрывая ранее невиданные детали о том, как этот белок вызывает воспалительную форму гибели клеток, называемую некроптозом. Они также впервые показали, что унаследованные варианты MLKL связаны с воспалительным заболеванием человека. Изучая вариации последовательности в MLKL человека и сравнивая структуру белков MLKL разных животных, команда также предоставила доказательства того, что MLKL подвергался эволюционному давлению, возможно, благодаря своей роли в защите от инфекций.

Многопрофильным исследованием руководили доктор Андре Самсон, доктор Джоанн Хильдебранд, доктор Мария Кауппи, госпожа Кэтрин Дэвис, доцент Эдвин Хокинс, доцент Питер Чаботар, профессор Уоррен Александер, профессор Джон Силк и доцент Джеймс Мерфи.

Понимание воспалительной гибели клеток

Смерть клеток – это способ защиты организма от болезней путем удаления нежелательных или опасных клеток. В некоторых ситуациях – например, при вирусных или бактериальных инфекциях – умирающие клетки вызывают воспаление, чтобы защитить соседние клетки от инфекции. Эта форма гибели клеток называется «некроптозом» и строго контролируется специфическими белками внутри клеток.

Доцент Джеймс Мерфи сказал, что белок MLKL является важным регулятором некроптоза. «В то время как MLKL и некроптоз защищают наш организм от инфекций, чрезмерный некроптоз связан с воспалительными состояниями, такими как воспалительные заболевания кишечника», – сказал он. «Наша исследовательская группа применила несколько дополнительных подходов, чтобы лучше понять, как функционирует MLKL, что может улучшить понимание и лечение заболеваний, связанных с чрезмерным некроптозом».

В одном исследовании, проведенном доктором Андре Самсоном, использовались передовые технологии визуализации для наблюдения за белком MLKL в клетках, когда они подверглись некроптозу. Доктор Самсон сказал, что это выявило две важные «контрольные точки» некроптоза. «Мы могли видеть, как MLKL менял свое местоположение, когда происходил некроптоз, сгущаясь и мигрируя в разные части клетки по мере того, как клетка приближалась к смерти», – сказал он.

«Интересно, что мы смогли увидеть, как активированный MLKL собирается на стыках между соседними клетками, что потенциально указывает на способ для одной умирающей клетки вызвать некроптоз в окружающих клетках, что может быть формой защиты от инфекций».

Играть

00:00
00:25
Без звука

Настройки
PIP
Войти в полноэкранный режим
Играть
Исследователи Института Уолтера и Элизы Холл использовали микроскопию на решетчатых световых пластинах для визуализации клеток, умирающих в результате некроптоза, формы воспалительной гибели клеток. Предоставлено: Институт Уолтера и Элизы Холл (адаптировано из видео, опубликованного в Samson et al, Nature Communications )
Роль МЛКЛ при воспалительных заболеваниях

Доктор Джоан Хильдебранд и доктор Мария Кауппи изучили связь между изменениями в белке MLKL и воспалительными состояниями. Доктор Хильдебранд сказал, что исследователи Института выделили вариант MLKL, который вызвал летальное воспалительное состояние на лабораторных моделях. «Мы обнаружили, что эта форма MLKL содержит единственную мутацию в определенной области белка, которая делает MLKL гиперактивным, вызывая некроптоз и воспаление», – сказала она.

«Путем поиска в базах данных геномов мы обнаружили, что аналогичные варианты в гене MLKL человека удивительно распространены – около десяти процентов геномов человека со всего мира несут измененные формы гена MLKL, которые приводят к более легко активируемой и более воспалительной версии гена MLKL. белок.

Команда предположила, что провоспалительный вариант MLKL может быть связан с воспалительными заболеваниями. «Мы более внимательно изучили базы данных геномов людей с воспалительными заболеваниями, чтобы понять распространенность вариантов MLKL. Действительно, люди с аутовоспалительным состоянием хронического рецидивирующего мультифокального остеомиелита (CRMO) с гораздо большей вероятностью несли две копии провоспалительного варианта. гена MLKL, чем у людей без воспалительного заболевания. Это первый раз, когда изменения в MLKL были связаны с воспалительным заболеванием человека » , – сказал доктор Хильдебранд.

Эволюционное давление на MLKL

Доктор Хильдебранд сказал, что высокая частота вариантов MLKL у людей во всем мире свидетельствует о том, что более воспалительные варианты белка могли иметь эволюционное преимущество в какой-то момент истории человечества. «Возможно, наличие более воспалительной формы MLKL означало, что некоторые люди могли выжить при инфекционных заболеваниях лучше, чем те люди, у которых была только менее легко активируемая форма белка», – сказала она.

В отдельной статье г-жа Кэтрин Дэвис возглавила исследование трехмерной структуры MLKL у различных видов позвоночных, используя Австралийский синхротрон и Центр совместной кристаллизации CSIRO.

Доктор Дэвис сказал, что обычно, когда один белок обнаруживается у разных видов позвоночных, белки у разных видов имеют сходную структуру, которая сохранялась в процессе эволюции. «К нашему удивлению, структуры MLKL сильно различались у разных видов позвоночных – даже между близкородственными видами, такими как крысы и мыши. Фактически, MLKL крысы настолько отличается от MLKL мыши, что белок крысы не может функционировать в клетках мыши, что “Это удивительно, поскольку многие белки этих двух видов взаимозаменяемы”, – сказал доктор Дэвис.

«Мы думаем, что эволюционное давление, такое как инфекции, возможно, привело к существенным изменениям в MLKL по мере развития позвоночных. Животные с вариантными формами MLKL, возможно, смогли пережить некоторые нагрузки лучше, чем другие животные, заставляя изменения в MLKL накапливаться намного быстрее, чем у многие другие белки.

«Вместе с данными о человеческих вариациях MLKL это говорит о том, что MLKL имеет решающее значение для клеток, чтобы сбалансировать полезное воспаление, которое защищает от инфекций, с вредным воспалением, которое вызывает воспалительные заболевания», – сказал доктор Дэвис.

Долгосрочные исследования приносят плоды

Доцент Джеймс Мерфи сказал, что исследование группы началось с изучения воспалительного варианта MLKL более 13 лет назад – в то время, когда роль MLKL в некроптозе была неизвестна.

«Наши самые последние открытия, сделанные мультидисциплинарной исследовательской группой, сделали огромный шаг вперед в области некроптоза, добавив существенные детали в наше понимание MLKL. Это даст огромный импульс ряду исследований воспалительных заболеваний. Наша команда и другие уже работают над разработкой новых лекарств, которые могут смягчить воспаление, вызванное MLKL, что, как мы надеемся, может стать новым подходом к лечению ряда воспалительных заболеваний, – сказал доцент Мерфи.

услуги нутрициологаАвтор сайта и статей: Наталья Степанова, нутрициолог-психолог, консультант по питанию и коррекции веса. Подробнее обо мне

Я в соц. сетях: Vk, Instagram.

Рейтинг
Еще статьи нутрициолога:
Adblock
detector