Мутации, инактивирующие ген ARID1A при раке яичников, увеличивают использование аминокислоты глутамина, делая раковые клетки зависимыми от метаболизма глутамина, согласно исследованию Института Вистар, опубликованному в Интернете в журнале Nature Cancer . Исследователи также показали, что фармакологическое ингибирование метаболизма глутамина может представлять собой эффективную терапевтическую стратегию для лечения мутантного ARID1A рака яичников.
До 60% светлоклеточных карцином яичников (OCCC) имеют инактивирующие мутации в гене- супрессоре опухоли ARID1A . Эти мутации являются известными генетическими драйверами этого типа рака , который, как правило, не поддается химиотерапии и имеет худший прогноз среди всех подтипов рака яичников.
Лаборатория Руганга Чжана, доктора философии, заместителя директора онкологического центра Института Вистар, профессора и руководителя программы иммунологии, микросреды и метастазов, изучает эффекты инактивации ARID1A с целью разработки новых терапевтических стратегий, основанных на механизмах, и комбинированных подходов к лечению. усиление иммунотерапии при раке яичников.
«Метаболическое перепрограммирование является отличительной чертой многих видов рака, включая ОКРК, поэтому в этом исследовании мы оценили, играет ли ARID1A роль в регуляции метаболизма», – сказал Чжан, автор статьи. «Мы обнаружили, что его инактивация в раковых клетках создает особую метаболическую потребность в глютамине, и выявили это как уязвимость, которую можно использовать в терапевтических целях».
Авторы инактивировали ARID1A в клетках рака яичников дикого типа и наблюдали повышенное потребление глутамина. Глутамин обычно необходим для роста раковых клеток , но Чжан и его коллеги обнаружили более сильную зависимость ARID1A-мутантных клеток от этой аминокислоты, что значительно усиливает подавление роста, вызванное лишением глутамина.
ARID1A является частью белкового комплекса SWI / SNF, который модулирует экспрессию генов. Авторы исследовали транскрипционный эффект инактивации ARID1A и обнаружили, что GLS1, кодирующий фермент глутаминазы, является самым активным геном среди генов, контролирующих метаболизм глутамина . Соответственно, GLS1 экспрессировался на значительно более высоких уровнях в образцах опухолей от пациентов с другими типами рака, которые также несут мутации в комплексе SWI / SNF.
Команда оценила терапевтический потенциал ингибирования метаболизма глутамина путем блокирования фермента глутаминазы ингибитором CB-839. Сообщалось, что эта молекула проходит клинические испытания и хорошо переносится в качестве единственного агента и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
При тестировании in vivo на моделях мышей OCCC CB-839 значительно снижал опухолевую нагрузку и увеличивал выживаемость. Эти исследования были расширены на мышей, несущих трансплантаты опухоли, полученные от пациентов, что подтвердило, что CB-839 нарушает рост мутантных ARID1A, но не ARID1A-опухолей дикого типа.
