Защита бета-клеток от стресса может защитить от диабета 1 типа

Диабет 1 типа возникает, когда собственная иммунная система человека разрушает бета-клетки, производящие инсулин, в поджелудочной железе. В последние годы ученые узнали, как вырастить большие объемы замещающих бета-клеток, но исследователи все еще пробуют множество вариантов защиты этих клеток от иммунной атаки. Исследователи Диабетического центра Джослин обнаружили необычную стратегию, которая в конечном итоге может помочь защитить такие пересаженные бета-клетки или замедлить первоначальное начало болезни.

Исследования на моделях мышей и человеческих клетках показали, что нацеливание на белок, называемый реналазой, может защитить бета-клетки от аутоиммунной атаки, укрепив их против стресса, – говорит Стефан Кисслер, исследователь в секции иммунобиологии Джослина, доцент медицины Гарвардской медицинской школы. и соавтор статьи, описывающей работу в Nature Metabolism .

Кисслер, соавтор исследования Пэн И, доктор философии, и их коллеги также продемонстрировали, что существующее одобренное FDA лекарство ингибирует реналазу и увеличивает выживаемость бета- клеток в этих лабораторных моделях.

Исследование Джослина присоединяется к растущему набору доказательств, свидетельствующих о том, что функциональные проблемы с самими бета-клетками могут помочь спровоцировать аутоиммунную атаку при диабете 1 типа, говорят Кисслер и Йи, которые являются помощниками исследователя в Секции островковых клеток и регенеративной биологии. «У вас могут быть гены, которые делают бета-клетку немного дисфункциональной и более склонной к тому, чтобы стать мишенью для иммунной системы», – объясняет Кисслер.

Исследование началось с случайного разговора в коридоре между Кисслером и Йи о потенциальных способах защиты бета-клеток от аутоиммунной атаки. Эти двое закончили тем, что предприняли смелую авантюру, чтобы попытаться подавить гены в геноме, по одному, используя метод скрининга, основанный на методе редактирования генов CRISPR, с линией бета-клеток от “не страдающей ожирением диабетической” (NOD) мыши. который моделирует диабет 1 типа. «CRISPR-скрининг всего генома – мощный инструмент для открытия новых мишеней, и мы надеялись, что он поможет нам найти любые мутации, защищающие бета-клетки», – говорит Йи.

CRISPR-скрининг выживших бета-клеток дал дюжину интересующих генов. Самым поразительным был ген реналазы, который, как показали предыдущие исследования, связан с диабетом 1 типа.

Затем исследователи создали бета-клетки мышей NOD, некоторые с функционально «нокаутированным» геном реналазы, а некоторые нет. Они трансплантировали эти клетки мышам NOD с аутоиммунным диабетом.

Интактные бета-клетки погибли, но клетки, нокаутировавшие реналазу, выжили. «Это была очень черно-белая исследовательская модель», – комментирует Кисслер. «Если клетки не защищены, их больше нет».

Затем исследователи посмотрели, вызывают ли клетки, лишенные гена реналазы, снижение ответа со стороны Т-иммунных клеток (которые возглавляют аутоиммунную атаку) в чашке. Ученые обнаружили, что один тип Т-клеток с меньшей вероятностью атакует эти нокаут-клетки, чем нормальные бета-клетки.

Но что замедляло эту аутоиммунную атаку?

В более ранней работе по анализу выживаемости бета-клеток Йи проанализировал, как клетки реагируют на состояние, называемое стрессом эндоплазматического ретикулума (ЭР). Теперь, когда команда опробовала три способа введения ER-стресса в бета-клетки мыши в чашке, исследователи увидели, что мутация реналазы защищает от этого состояния.

На следующем этапе, чтобы увидеть, работают ли те же механизмы в клетках человека, команда объединилась с Дугласом Мелтоном из Гарвардского отдела стволовых клеток и регенеративной биологии, чтобы создать человеческие бета-клетки для аналогичных тестов в чашке. «Мы снова увидели, что нокаут реналазы защищает клетки от стресса ER», – говорит Кисслер.

Функции реналазы не совсем понятны, но Йи и Кисслер знали, что белок является ферментом (на который часто могут воздействовать лекарственные соединения ), и что другие ученые создали трехмерную кристаллическую структурную карту белка.

Задаваясь вопросом, даст ли эта карта ключи к разгадке соединения, которое может воздействовать на реналазу, исследователи Джослина начали работать с Селией Шиффер из Медицинской школы Университета Массачусетса. Структурные биологи из основного центра разработки лекарств на основе структуры вскоре заметили, что реналаза очень похожа на другой фермент, который ингибируется существующими лекарствами, включая один препарат, известный как паргилин, который был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами почти 60 лет назад для лечения гипертония.

По словам Кисслера, тестируя паргилин на своей модели трансплантата мыши, исследователи Joslin обнаружили, что препарат очень хорошо защищает бета-клетки. Изучая его на самих бета-клетках мышей, ученые продемонстрировали, что паргилин действительно защищает от стресса ER. В экспериментах с клетками человека паргилин также проявлял защитный эффект.

Кисслер и Йи надеются протестировать паргилин в пилотном клиническом исследовании, чтобы увидеть, замедляет ли он развитие диабета 1 типа у небольшого числа пациентов. «Поскольку он одобрен FDA и препарат безопасен, это будет лучший подход для проверки того, сохранится ли защита, которую мы наблюдали у мышей и человеческих клеток, у людей», – отмечает Кисслер. Если результаты исследований останутся положительными, их следующая цель будет заключаться в том, чтобы найти поддержку отрасли для разработки низкомолекулярного препарата, который обеспечивает даже лучшую защиту, чем паргилин.

услуги нутрициологаАвтор сайта и статей: Наталья Степанова, нутрициолог-психолог, консультант по питанию и коррекции веса. Подробнее обо мне

Я в соц. сетях: Vk, Instagram.

Рейтинг
Еще статьи нутрициолога:
Adblock
detector